小儿急性淋巴细胞性白血病

流行病学：在儿童肿瘤性疾病中，ALL发病率最高，约占儿童急性白血病(acute leukemia，AL)的75%～80%。发病高峰年龄约为4岁。根据上海市肿瘤登记系统1986～1992年资料，0～14岁组ALL发病数占儿童肿瘤总发病数的20%，年发病率为20.90/100万，0～14岁累积发病率为312.55/100万，ALL发病高峰年龄为3～4岁，男性发病率高于女性，男∶女为1.5∶1。

病因：可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素，但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

    1.病因

    (1)环境因素：接触电离辐射有利于白血病的发生，二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后，当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。长期接触苯等有毒化学物品与急性非淋巴细胞白血病有关。其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂，但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。

    (2)感染因素：Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险。感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加。资料证明EB病毒感染可能与L₃型ALL相关，也有ALL发病与HIV感染相关的病例报告。甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关。改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染。对降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用。

    母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生。喂养方式与儿童急性白血病(AL)的相关性报道不一，目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险。

    与感染相关的其他因素包括免疫接种、动物接触史、药物应用史(如氯霉素)、季节变化等，它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论。

    (3)免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高。

    (4)先天性基因(遗传)因素：早期文献报道对确诊时年龄2个月和14岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明，来自宫内同一胎儿、同一细胞扩增或突变后的同卵双生的同胞ALL的发生是一致的。由于这种疾病在双胞胎没有临床的和生物学上的差异。有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内。并且进一步推测附加因素或出生后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病。为验证这一假设，研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关的特殊白血病相关融合基因序列(TEL-AML1)，发现t(12；21)与TEL的非易位等位基因的缺失之间的相关性在B系ALL最常见。这些研究提示儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源。

    有报告白血病患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2～4倍。单卵双胎中一个发生白血病后，另一个发生白血病的机会高达25%；发病年龄越小，另一个发病的机会越高；当发病年龄＞7岁时，另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与，但确切的基因因素尚未十分明了。

    2.分型  根据形态学、免疫学和遗传学分型(即MIC分型)，可分为几个亚型。治疗及预后与分型密切相关。

    (1)形态学分型：目前国际通用FAB分型，即按照细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、胞浆嗜碱程度，将急淋分为L1～L3三型(表1)。

    小儿ALL以L1型最多见，占70%左右，L2型为25%左右，L3型仅占0%～4%。

    (2)免疫学分型：白血病发生学的成熟遏制学说认为，白血病是造血细胞的某一克隆被阻滞在某一分化阶段上并异常增殖的结果。因此白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际上用“分化簇”(CD：cluster of differentiation)对单克隆抗体(McAb)统一命名。

    目前将ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类。儿童ALL以B细胞系为主，占80%左右。B细胞系ALL又可分为若干亚类，目前尚无统一标准，各家不一，有的分为4型(表2)，有的分为6型。T细胞学ALL一般分为3型(表3)。

    由于白血病细胞具有“异质性”和“非同步性”，其免疫表型的表达差异非常大。少数病人可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征，称为混合性白血病(mixed lineage leukemia，MAL)或杂合性白血病(hybrid leukemia，HAL)。这类白血病可能起源于多能干细胞。一般分为3型：

    ①双表型：指同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征。

    ②双系型(双克隆型)：指同时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群。

    ③转换型：指白血病细胞由一个系列向另一个系列转化。

    (3)细胞遗传学分型：由于细胞遗传学的发展，特别是高分辨分带技术以及分子探针的应用，使白血病的分型又向前推进一步。目前发现90%以上的ALL具有克隆性染色体异常。

    染色体异常包括数量异常和结构异常。ALL多数表现为46条染色体，其中以假二倍体为主，其次为超二倍体。

    ①数量异常：

    A.超二倍体：约占ALL的1/4，以前B-ALL多见。虽然二倍体可累及任何一条染色体，但以4、6、10、14、17、18、20、21及X染色体最常见。

    B.假二倍体：即伴有结构异常的46条染色体，常表现为染色体易位。以L2型多见。

    C.亚二倍体：较少见，约占3%～8%，以45条者居多，一般为20号染色体缺失。

    ②结构异常：儿童ALL中，已发现近40种非随机的染色体结构异常，其中约50%为染色体易位，多数已明确其基因定位。对于儿童白血病而言，比较重要和常见的有：

    A.t(1；19)(q23；p13)：多见于儿童pre-BALL。位于19p13的E2A基因是一种看家基因，属于HOX基因家族。E2A/PBXI融合基因的pre-BALL预后和治疗效果较差。

    B.t(12；21)(p13；q22)：这是近些年才被发现的一种较为常见的染色体易位。位于12p13的TEL基因具有螺旋-回转-螺旋结构，同样编码一种转录因子。具有这种易位的ALL预后较好，原因不清。

    C.t(8；21)(q22；q22)易位：主要见于AML-M2。位于8q22的ETO基因含有2个锌指结构，可能编码一种转录因子。但目前认为AML1/ETO融合基因的形成并非白血病发病的关键因素，必须有其他遗传学改变才能造成发病。

    D.t(9；22)(q34；q11)：见于95%的CML和3%～5%的儿童ALL。这是最为经典的白血病染色体易位，其结果是产生了BCR/ABL(break-point cluster region gene，abelson oncogene)融合基因。这被认为是细胞恶变的根本原因。另外，BCR/ABL融合基因还被认为是检测微小残留病(MRD)的重要标志。

    E.t(15；17)(q24；q21)：见于AML-M3。形成PML/RARα融合基因，具有这种易位的AML-M3对全反式维A酸治疗较敏感，同时，PML/RARα也被认为是检测MRD的重要标志。

    F.inv(16)(p13；q22)：见于AML-M4Eo。染色体倒位的结果产生了CBFβ/MYHl1(平滑肌肌球蛋白重链基因)融合基因。

    G.涉及MLL基因的染色体畸变：MLL基因位于11q23，又称为ALL1、HRX、Hrtx1基因，具有转录因子和DNA甲基转移酶的许多特性。涉及它的染色体畸变包括t(1；11)、t(4；11)、t(6；11)、t(9；11)、t(10；11)、t(11；17)、t(x；11)等，多见于婴儿白血病，包括ALL、AML和MDS等，因此被称为mixed lineage leukemia gene，患儿预后多较差。

    由于白血病涉及的染色体易位如此众多，如何快速简便地检出这些畸变便成为临床亟待解决的问题。北京儿童医院目前已建立并开始采用多重PCR方法检测新诊断白血病患儿的染色体易位情况，这种方法采用8个平行PCR反应，同时检测29种白血病相关的染色体结构畸变/易位(包括87种mRNA剪接变异株)。目前已检出的畸变有t(1；19)、t(7；10)、t(8；21)、t(9；22)、t(12；21)、t(15；17)、TAL1D、dup(11q23)等8种染色体畸变(13种剪接变异株)。

    (4)MIC分型：1985年4月在比利时组成了MIC协作组，将形态学、免疫学和细胞遗传学结合起来，制定了MIC分型(表4，5)。

    (5)临床分型：临床一般将ALL分为标危(standard risk，SR)和高危(high risk，HR)两大类。1998年6月山东蓉城中华医学会儿科血液学组“小儿急淋白细胞诊疗建议”分型如下：

    ①与小儿ALL预后确切相关的危险因素：

    A.＜12个月的婴儿白血病。

    B.诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者。

    C.染色体核型为t(4；11)或t(9；22)异常。

    D.小于45条染色体的低二倍体。

    E.诊断时外周血白细胞计数＞50×10⁹/L。

    F.泼尼松诱导试验60mg/(m²·d)×7天，第8天，外周血白血病细胞≥1×10⁹/L(1000/μl)，定为泼尼松不良效应者。

    G.标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。

    ②根据上述危险因素，临床分型分为2型：

    A.高危ALL(HR-ALL)：具备上述任何一项或多项危险因素者。

    B.标危ALL(SR-ALL)：不具备上述任何一项危险因素者，伴有或不伴有t(12；21)染色体核型和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。

发病机制：有关白血病发病机制的研究甚多，包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能，即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可导致肿瘤监控能力丢失，使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。

    染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置，使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t(8；14)这个染色体易位上，免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC基因接近的并列成分，导致Burkitts淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内，导致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上发现的t(9；22)易位。

    混合白血病(mix linge leukemia，MLL)基因重排和11q23异常可以发生在淋巴系和髓系白血病，如Ph染色体可以在Ph染色体阳性ALL的髓系或红细胞系的早期细胞中检出，提示在ALL患者，除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。

临床表现：各类型小儿急性白血病临床表现相似，其主要临床表现归结为贫血、出血、发热和白血病细胞对全身各脏器、组织浸润引起的症状。除T-ALL起病较急外，一般起病相对缓慢。通常表现为进行性苍白、乏力、食欲减退、盗汗、虚弱、低热和出血倾向。亦有最初表现为上呼吸道感染的症状，或出现皮疹，然后出现无力等症状。从起病到诊断可长达数月，也可以骤然起病，以不规则发热、急速的进行性苍白、明显的出血症状和骨关节疼痛等症为首发表现，起病数天至数周即得以诊断，但多数病人在起病后2～6周内明确诊断。

    1.贫血  常早期出现，轻重不等，表现为进行性苍白，以皮肤和口唇黏膜较明显，可出现活动后气促、心悸、颜面水肿、虚弱无力等症状。T-ALL由于发病较急，确诊时贫血反而不严重。贫血和出血程度常不成比例。

    2.出血  极大部分患儿均有不同程度的皮肤和黏膜出血，表现为皮肤紫癜、乌青和瘀斑，甚至发生皮下血肿。齿龈出血、鼻出血、口腔黏膜渗血，严重者可出现眼底视网膜出血，导致视力减退、颅内压增高。消化道和泌尿道出血，临床表现为便血、呕血和尿血。颅内出血时表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。

    出血原因除血小板的质与量异常外，亦可由于白血病细胞对血管壁的浸润性损害，使渗透性增加。T-ALL偶可发生DIC，可能由于原始T-ALL细胞释放凝血酶、激酶等物质所致。

    3.发热与感染  半数以上患儿有发热、热型不定。发热的原因主要是继发感染。多数患儿起病时有不同程度发热，可为低热、不规则发热、持续高热或弛张热，暂时性热退时常大汗淋漓。发热的原因包括肿瘤性发热和感染性发热，前者用抗生素治疗无效，而用吲哚美辛(消炎痛)0.5mg/kg体重，每8小时口服，热可退净，以此鉴别肿瘤性发热和感染性发热。常见的感染部位有呼吸系统、败血症、齿龈、口腔溃疡、皮肤疖肿、肠道炎症，肛周炎也颇为常见。常见的病原菌为大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌、副大肠杆菌等革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌，其他还有粪链球菌、克雷白杆菌、阴沟杆菌、硝酸盐阴性杆菌、黏质沙雷菌、弗枸橼酸杆菌等条件致病菌和厌氧菌。此外可有巨细胞包涵体病毒(CMV)、疱疹病毒、EB病毒感染。真菌感染也较常见，有白色念珠菌引起鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染。上述各种感染可单独发生也可混合感染，临床常表现为不规则或弛张性发热。

    4.白血病细胞在脏器浸润表现 

    (1)网状内皮系统浸润：ALL易有网状内皮系统的浸润，约2/3患儿有脾脏轻或中度肿大，肝脏多轻度肿大，质软。淋巴结肿大多较轻，局限于颈、颌下、腋下、腹股沟等处。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。

    (2)骨关节浸润：约有1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛，行动受碍，多见于膝、胫骨、胸骨、踝、肩、腕、肘关节处，易被误诊为风湿关节炎或骨髓炎。

    (3)中枢神经系统浸润：颅内压增高症状可出现在病程的任何时期，尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统白血病预防者。T-ALL在发病早期即出现中枢神经系统浸润，表现为颅内压增高，有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等。

    (4)腮腺浸润：表现为两侧腮腺无痛性增大，质地较硬，无压痛或轻度压痛。

    (5)睾丸浸润：睾丸浸润时有单侧或双侧睾丸无痛性肿大，质地坚硬，压痛不明显，透光试验呈阴性。随着病程的延长，若不采用有效预防措施，睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13个月，大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗，则可导致骨髓复发。

    (6)肾浸润：ALL时肾浸润并不少见，可因水肿、尿量尿色改变而就诊，有时肾脏明显肿大可在两侧腹部触及，腹部B型超声或CT可见肾脏有多发性浸润灶。

    (7)其他：如皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状。合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润，可产生呼吸困难、咳嗽等症状。

鉴别诊断：临床诊断ITP、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、传染性单核细胞增多症、各种关节炎、类白血病反应时应想到本病，当不能肯定除外白血病时，即应及时作骨髓穿刺涂片进一步明确诊断。

    应与下列疾病进行鉴别：

    1.类白血病反应  外周血白细胞增多、显著增多和(或)出现幼稚白细胞者称为类白血病反应，通常有感染、中毒、肿瘤、失血、溶血、药物等原因。粒、单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加，又有外周血中出现幼稚白细胞，但前者中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高。淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加，但出现幼稚淋巴细胞。一般而言，去除诱因后类白血病反应即可恢复正常，而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响，骨髓无白血病样改变。临床上偶有病例的类白血病反应，难与白血病鉴别，此时宜严密观察，辅以免疫、遗传等方法仔细区别。

    2.再生障碍性贫血  本病出血、贫血、发热和全血减少与白细胞减少的ALL相似，易与低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴结不肿大，骨髓增生低下而无原始、幼稚细胞比例增高现象。

    3.恶性组织细胞病  本病是单核-巨噬细胞系统恶性增殖性疾病，临床上可出现发热、贫血、出血、肝、脾和淋结肿大，以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似，出现Hb和BPc下降，白细胞降低者超过半数，且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病。骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞，按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病。恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断，所以本病依靠综合分析诊断，有时骨髓及淋巴结等活检可以提儿童血液与肿瘤疾病供一定证据。

    4.传染性单核细胞增多症  本症为EB(Epstein-Barr)病毒感染所致。临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝、脾、淋巴结肿大；血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主，且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞出现，检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。

    5.风湿与类风湿关节炎  发热、关节痛、贫血、白细胞增高等与ALL类似，但肝、脾、淋巴结多不肿大，行骨髓检查则不难区别

    6.骨髓增生异常综合征(myelo dysplastic syndrome，MDS)  是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病。本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例还有骨痛。MDS不仅应与急性白血病相鉴别，而且有20%～30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血，红系如比例过高(＞60%)或过低(＜5%)，出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变，但是原始细胞(或原单 幼单)的比例＜30%，因而不能诊为急性白血病。

    国外有人提出ANLL的诊断步骤可按图1进行临床考虑，其中包括与MDS的鉴别诊断。

治疗：近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。

    1.原则  联合化疗是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。

    ALL化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案，强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗，同时给予鞘内化疗预防CNSL的发生。化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗，包括瘤细胞性栓塞，肿瘤溶解综合征，水、电解质平衡，贫血，出血，DIC，各脏器特别是心、肝、肾正常功能的维持，各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治。同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例，宜在CR后进行移植。

    2.ALL化疗  包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、CNSL预防性治疗、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。

    (1)白血病的缓解标准是：

    ①完全缓解(CR)：

    A.临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。

    B血象：血红蛋白＞90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞100×10⁹/L。

    C.骨髓象：原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)＜5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。

    ②部分缓解：临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。

    ③未缓解：临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞20%，其中包括无效者。

    (2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前，用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染。通常用几种药物联合化疗能杀死99%的白血病细胞，恶性细胞从10¹²减少至10⁸，使骨髓中原幼淋＜5%即达到CR。小儿ALL的诱导缓解治疗中应用2种药物VP使90%以上小儿获CR，加L-ASP，CR率仅稍有提高。在高危小儿ALL治疗中用四、五种药联合化疗，CR率虽然不增加，并且增加了药物毒性带来的风险，但主要的是减少复发，提高长期EFS率。此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键，需合理输注红细胞、血小板和非格司亭(G-CSF)。预防和治疗感染，使病人能安全度过骨髓抑制期。

    ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案：即长春新碱(VCR)1.5mg/m²，每周1次×4次；柔红霉素(DNR)30mg/m²，每周1次，共2～3次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次)；门冬酰胺酶(L-Asparaginase，L-ASP)6000～10000U/m²。隔天1次，共6～8次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次)；泼尼松(Prednisone)每天60mg/m²。分3次口服，共28天，减停7天。95%病人在28～35天时能达完全缓解(CR)。

    白血病达缓解后如没有进一步的治疗，剩下10⁸白血病细胞将增殖，导致复发。在CR后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗、维持治疗及中枢神经系统预防性治疗。

    (3)缓解后巩固治疗：巩固治疗或后期强化疗指在CR后立即进行几个疗程的强烈化疗。早期强化疗在用哪些药物联合巩固、强度上各治疗组尚无统一的方案。

    BFM治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP。美国SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型ALL的预后。

    推荐用CAT方案，环磷酰胺(CTX)800～1000/m²第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m²×7天，2次/d(每12个小时1次)，皮下注射，硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP)，每天75mg/m²，晚间顿服×7天；HR-ALL时可采用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，1～2g/m²，每12个小时1次×(4～6)次，环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-MP)同上。

    (4)CNSL及其他髓外白血病预防：由于体内存在“血-脑脊液屏障”和“血睾屏障”等白血病细胞的天然药物性庇护所，髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间，导致全身复发，因此庇护所预防性治疗日益受重视，若不进行庇护所预防，有40%的小儿ALL在CR后3年内发生CNSL，CNSL占小儿ALL复发的75%。男孩7.7%发生睾丸白血病。CNSL发生是因为中枢神经系统是白血病细胞的庇护所，往往微量白血病细胞在诊断ALL时已潜入，由于血脑屏障的存在，常用的化疗药物如长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺(CTX)、门冬酰胺酶(L-ASP)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞，而往往在脑膜上增殖并发生CNSL，继而导致骨髓及其他髓外复发。因此庇护所预防性治疗十分重要，应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗。主要措施：

    ①采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度，可有效预防CNSL及睾丸白血病的发生。诱导治疗开始后2～5天起每周鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、地塞米松(DX)“三联”化疗1次，共5～6次，以后每3个月1次至治疗结束。甲氨蝶呤(MTX)剂量为12.5mg/m²(最大12.5mg)；阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg)；地塞米松(DX)0～2岁为2.5mg，＞2岁5mg。

    ②全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VP_l6)和IDA。门冬酰胺酶(L-ASP)虽然不能直接通过血脑屏障，但也可减少脑脊液中门冬酰胺水平而起到杀死脑脊液白血病细胞作用。

    ③鞘内化疗：鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗CNSL有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药。

    大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始，每隔10～15天1次，用3次，以后每3个月1次，高危(HR-ALL)共用6～9次，低危(LR-ALL)共用4～6次。每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m²，1/6静脉推注15min(不超过500mg)，余量于24h内均匀滴入。在推注后30～120min鞘内注入“三联”化疗。于治疗起第37小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m²共6～8次，首剂静注，以后可改每6小时1次口服。有条件者检测血浆MTX浓度(＜0.1mol/L为无毒性浓度)，以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量。若44h时＜1mol，68h时＜0.1mol，则CIF用6次即可，否则要延长并增加解救剂量。

    预防毒性措施包括水化碱化，化疗前3天起口服碳酸氢钠0.5～1.0g，3次/d，化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg静滴，每天补液1/5张含钠溶液3000ml/m²，24h内均匀滴入，共4天。用药前肝、肾功能必须正常。

    ④颅脑放疗：放疗对小儿智力、生长发育的影响越来越多地引起人们的关注，因此目前大部分治疗组主张放弃颅脑放疗作为中枢神经系统预防治疗，在整个化疗过程中每2个月1次鞘注或大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)静注及同时鞘注。只对有CNSL发生高危因素的患儿进行颅脑放疗，而且放疗剂量由24Gy减至18Gy。

    (5)再诱导治疗：一般在第3次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)10～14天起，HR-ALL的早期强化治疗分2个阶段，第1阶段用VDLP，与诱导治疗的不同之处是柔红霉素(DNR)和长春新碱(VCR)每周1次共2次，泼尼松剂量每天45mg/m²共14天，逐渐减量，7天内停药，口服。第2阶段用依托泊苷(VP-16)每次200mg/m²，阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m²，每3天1次，共3次，静滴。SR-ALL的早期强化只用VDLP。

    (6)维持治疗和定期强化治疗：如果在诱导缓解及CNSL预防后不再化疗，几周至几个月内，白血病就会复发。维持治疗目的是进一步减少白血病细胞。主要用药硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)，间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松。这种治疗对60%～80%的标危ALL均有效并能很好地耐受。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的强度对治疗是否能成功很重要，化疗中低的累计剂量伴随一个高复发率。在维持治疗中，白细胞计数控制在小于3.5×10⁹/L的ALL复发少于白细胞高者。口服化疗药物的生物利用度有很大不同，这可能是导致失败的原因。口服标准剂量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)后，血药浓度可有6～20倍之差。因此对每个个体进行血药浓度特别是细胞内药物浓度监测来调整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)剂量很有必要。硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通过药时动力，因此晚上服药比早上好。对维持治疗中每隔4～12周加长春新碱(VCR)和VP有争论。北京儿童医院主张每隔4周加用这些药。

    后期强化治疗：许多治疗组主张在维持治疗早期加上再诱导缓解强化治疗，如BFM加上VDLP及硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)和环磷酰胺(CTX)。CCG用VALD，SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。

    维持治疗时间：维持治疗需要多长时间是个有争议的问题。多数的ALL在临床CR一年内MRD阳性，第2年仍有许多病人呈现阳性。理论上讲治疗应继续直至铲除所有白血病细胞。为此所需时间无疑对每个病人都不同。一般总治疗时间2～3.5年。

    甲氨蝶呤(MTX)肌注20～30mg/m²，每周1次，共3周，同时巯嘌呤(6-MP)每天75mg/m²，共21天，口服；后接长春新碱(VCR)1.5mg/m²次，泼尼松剂量每天45mg/m²，共7天；如此每4周1个周期，周而复始，并根据个体外周血白细胞计数调整甲氨蝶呤(MTX)和巯嘌呤(6-MP)剂量，使白细胞计数维持在(2.8～3.0)×10⁹/L。HR-ALL患儿每12个月用VDLP一疗程(同再诱导第一阶段)作为强化治疗。SR-ALL总治疗期限男孩为3年，女孩2.5年；HR-ALL则各延长6～12个月。

    (7)CNSL治疗：按剂量“三联”鞘注化疗8次，隔天1次至脑脊液中肿瘤细胞消失(一般鞘注2～3次后脑脊液大多转阴)，以后每周2次至总共8次。如CNSL发生在骨髓CR期，则需在脑脊液转阴后增加1次全身强化治疗，以避免CNSL后全身复发，然后做全颅放疗(⁶⁰Co或直线加速器)治疗，总剂量为18Gy，分成15次照射，对已有足够身高的大年龄患儿同时做全脊髓放疗，对小年龄患儿则在全颅放疗的同时增加鞘内化疗每周1次共2次。如起病时已有CNSL，则在再诱导治疗结束后做全颅、全脊髓放疗。放疗后每8周鞘注“三联”1次，直至终止治疗。

    (8)睾丸白血病(TL)治疗：睾丸异常肿大，怀疑为TL时，最好能做活检以确诊。如为双侧TL，则做双侧睾丸放疗，总剂量为24～30Gy。若是单侧TL，可做病侧睾丸放疗(以病侧为主，但对侧常受影响)或病侧睾丸切除。如起病时已有TL，应按原治疗方案进行全身性诱导、巩固等治疗，在诱导结束后做TL局部治疗。若CR中发生TL，在治疗TL的同时，给予VDLDX和依托泊苷(VP-16) 阿糖胞苷(Ara-C)方案各1个疗程做全身治疗，以免由TL引发骨髓复发。

    (9)并发症的预防及支持治疗：

    ①防止肿瘤细胞溶解综合征：淋巴细胞白血病细胞对化疗常十分敏感，在化疗开始时大量的肿瘤细胞被药物杀伤破坏溶解，因此而诱发肿瘤细胞溶解综合征，此种情况常发生在化疗刚开始1周内，主要表现为高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钠、低血钙等电解质紊乱，酸碱平衡失调和少尿、无尿、DIC等。为减慢肿瘤细胞溶解的速度，避免肿瘤细胞溶解综合征形成，对于外周血白细胞计数大于50×10⁹/L者初始化疗应相对减弱，如仅给泼尼松(强的松)和长春新碱，在3～7天后才给予较强的化疗。对所有诱导期第1～2周的新病人均应给予3000ml/m²水化、5%碳酸氢钠5ml/kg碱化血液和尿液，监测电解质、尿酸、DIC指标，保证水、电解质平衡，同时服用别嘌醇200～300mg(m²·d)，以减少尿酸的形成，防止尿酸性肾小管栓塞所致的肾功能不全。

    ②预防感染：注意食品及环境卫生，减少感染机会。应用磺胺甲噁唑(SMZ) 25～50mg/(kg·d)，诱导期可全程应用，缓解后每周用3天，防止发生卡肺囊虫肺炎。静脉应用人血丙种球蛋白每次200～400mg/kg可能减少某些感染的机会。化疗期间禁止接种活疫苗，以避免疫苗散布感染。加强口腔和肛门护理，及时治疗如龋齿等潜在感染灶以减少内源性感染。及时处理浅表真菌感染以减少深部真菌感染。

    ③应用门冬酰胺酶(L-ASP)：应用门冬酰胺酶(L-ASP)时宜低脂饮食，减少合并急性胰腺炎的机会；注意血白蛋白水平，明显低下时及时补充，以避免低蛋白血症加重感染。定期进行心、肝、肾功能检查，避免脏器功能不全。

    ④应用造血刺激因子：适当应用造血刺激因子缩短骨髓抑制期，可能减少感染机会。可应用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)，对缓解中病人在强化疗48h后根据化疗强度适时应用3～5μg/(kg·d)至白细胞＞3.0×10⁹/L。

    ⑤血制品应用：在贫血、出血的预防和治疗中十分重要。

    (10)随访与病人管理：应将白血病治疗视为一个系统性工程，随访及病人管理是其中十分重要的部分，以保证按时实施治疗计划。要做到正确记录临床实验室检查结果和所有的治疗，详细向病人交代下一阶段的治疗计划及离院后的注意事项。未按时来院接受治疗及随访时主动与家长联系，减少失访者，以提高治愈率和统计的正确性。

    3.复发的治疗  小儿ALL复发最常见的部位是骨髓，其次是中枢神经系统和睾丸。少见复发部位有淋巴结、胸膜腔、骨、皮肤等。

    美国SJCRH资料表明80%小儿ALL获长期存活，20%ALL在第1年内发生复发，从第2年到第4年复发每年为2%～3%，4年后不再发生。德国BFM研究表明若自诊断起活6年者无复发，则获长期存活和治愈是可能的。

    大多数复发是由于原来恶性克隆组织的再生。在治疗期复发的主要原因被认为是细胞产生了耐药。偶尔有复发的白血病细胞的MIC分型不同于诊断时的恶性克隆。另外一种是完全不同于白血病的继发肿瘤。北京儿童医院在1000余例小儿ALL治疗停止后4例病人发生肝癌，即继发肿瘤。

    复发经化疗有可能获第2次缓解，但取决于第1次持续完全缓解时间。第1次时间短于18个月者预后差，获第2次缓解很少超过数月。只有20%患儿获存活。患儿CCR时间超过18个月和那些经治疗后停药复发而且用不强烈的药获第1次缓解的约75%能获存活。复发部位也是治疗成败的重要条件，骨髓复发比单纯髓外复发差；男孩病理发现的睾丸白血病比明显临床睾丸复发治疗有效。

    (1)骨髓复发：骨髓复发病人的治疗比初治者困难，如在治疗过程中复发，则需选择未用过的药物或加大剂量组成新的治疗方案。如用伊达比星(去甲氧柔红)、替尼泊苷、米托蒽醌、异环酰胺、阿柔比星(阿克拉霉素)等。停止治疗后的复发可采用原诱导方案如VDLD方案或加大药物剂量。患儿一旦获缓解，有条件者应做骨髓移植(BMT)，BMT后CCR可达20%。如无条件作BMT，需继续采用强维持及加强治疗，CNS预防治疗也是必不可少的。

    (2)CNSL复发：尽管在ALL治疗中采取了CNSL预防治疗，仍有5%～10%患儿发生CNSL。CNSL可单独复发，也可伴骨髓复发或其他髓外复发。复发经常是无症状，患儿定期做CNSL预防性治疗——鞘内注射时，常规做脑脊液检查时发现。目前CNSL诊断标准为脑脊液白细胞计数＞5/mm³伴细胞离心沉淀发现幼稚细胞；或CNS受累不伴脑脊液阳性发现；美国CCG研究表明脑脊液白细胞计数＜5/mm³而发现TdT( )的幼稚细胞诊断也可成立。虽然90%CNSL患儿能获缓解。但CNSL复发往往同时或继发骨髓复发或其他髓外复发。因此长期存活仅20%～35%。影响患儿的存活因素有：单独CNSL；患儿CCR一年以上；CNSL复发前仅接受鞘注而未用放疗做CNSL预防治疗者预后均较好。

    对CNSL患儿先做三联鞘注，第1周3次，第2周2次，第3、4周各1次，同时对全身做强化疗，然后做头颅24Gy及脊髓12Gy照射，此后坚持每8周鞘注1次。国外有采用Ommaga贮存等。植入颅内，做脑室内化疗，药物直接注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺带来的痛苦。但有合并感染的危险。

    (3)睾丸白血病：睾丸白血病复发多在CCR 2年后，停止化疗后复发者较多见。

    有研究表明在化疗后2～3年继续临床缓解者中有10%男孩有隐匿的睾丸白血病。单纯睾丸白血病如发生在接受化疗期间仅20%获3年的长期存活；在治疗后发生48%获长期存活；在停止化疗后发生者100%可获长期存活。睾丸白血病多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗可波及对侧。睾丸白血病的治疗主要是同时对两侧睾丸进行放疗，总量24Gy。同时需进行全身再诱导缓解治疗。

    治疗方案：国内外各治疗组治疗原则相同基础上根据各自种族、经济特点及临床经验有许多方案，目前国内常用方案：

    ①标危方案：

    A.诱导缓解治疗：采用VDLD方案(28天)。

    VCR(V)：1.5mg/(m²·d)(最大量2mg/次)，静推，每周1次，共4次(d₁、d₈、d₁₅、d₂₂)。

    Dex(De)：6mg/m²口服，分3次，1～21天、第22天起减停1周。

    DNR(D)：30mg/(m²·d)，静注，1～2天。

    L-ASP(L)：5000U/(m²·d)，肌注，隔天，共8次。若第15天骨髓原、幼淋＞5%，则追加L-ASP3针。化疗第15天复查骨髓，如未缓解，原、幼淋5%～20%，继续用L-ASP，同时追加DNR一次；如第28天仍未达CR即原、幼淋≥20%，为失败病例，应更换方案，如替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C)或Idarubincin Ara-C等。

    用L-ASP结束后休息6天，化疗第29天并且中性粒细胞绝对值(ANC)≥1000时用以下巩固方案。

    B.巩固治疗(14天)：采用CAT方案。

    环磷酰胺(CTX)600mg/m²，静滴，于第1天水化碱化尿液。

    阿糖胞苷(Ara-C)100mg/m²，分2次(每12小时1次)肌注第1～7天。

    6MP 75mg/m²，口服，每晚睡前1次，第1～7天。休息7天进行下一疗程治疗。

    C.庇护所预防(30天)：采用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)。

    当ANC≥1000，肝肾功能正常开始给药。按3g/(m²·d)，每隔10天为1个疗程共3疗程。总量1/5：氨甲蝶呤(MTX)静推，其余4/5(不超过500mg/次)在6h内均匀滴注。于静推氨甲蝶呤(MTX)后2h鞘注1次。于静推氨甲蝶呤(MTX)后36h予CF解救，第一次CF剂量为30mg/m²/次，静推，以后CF 15mg/(m²·d)，口服，每6小时1次：42h、48h、54h、60h、66h、72h，共7次。用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)同时用VP一周[VCR 1.5mg/(m²·d)，Pred 40mg/(m²·d)]。当天及次日需水化碱化尿液，予5%NaHCO₃ 80～100ml/m²静注，使尿pH≥7，同时予充分的液体2000～3000ml/(m²·d)。

    D.早期强化治疗(21天)：替尼泊苷 150mg/(m²·d)，静注；同时用阿糖胞苷(Ara-C)300mg/(m²·d)，静注。隔2天1次，共3次。疗程结束后一般需休息2周，血象才能恢复。

    E.维持治疗：VCR Dex及硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)、序贯治疗：第1周用VCR 1.5mg/(m²·d)，静注1次，Dex 6mg/(m²·d)，口服×7天。第2～4周硫嘌呤(6-MP)75mg/(m²·d)，每晚睡前口服1次×3周，氨甲蝶呤(MTX)20mg/(m²·d)，口服或静点，每周1次×3周。

    F.定期强化：

    a.第1次加强时间：自骨髓达CR后第25周开始，方案为VDLD 2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。

    长春新碱(VCR)：1.5mg/(m²·d)，静推，每周1次×2周。

    柔红霉素(DNR)：30mg/(m²·d)，静滴，第1天，第2天。

    门冬酰胺酶(L-Asp)：6000ku/(m²·d)，肌注，第天1次，隔天1次×6次。

    Dex：6mg/(m²·d)，口服×14天。

    b.第2次加强时间：第2年开始(距第1次加强半年)，方案为替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C) 2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。

    c.第3次加强时间：第2.5年开始(即第19个月起)，方案为CODD_X 2疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。

    d.第4次加强时间：第3年始(距第2次加强1年)，方案为替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C)。

    G.鞘内注射：诱导治疗第1、15、29天各三联鞘注，以后每8周三联鞘注1次，第3年起每12周鞘注1次。不同年龄鞘注剂量见表7。

    ②高危方案:

    A.诱导治疗：CVDLP 4周：环磷酰胺(CTX，C)800mg/m²，稀释于5%葡萄糖液100ml在1h内快速静脉滴注，第8天(1次)；长春新碱(VCR)1.5mg/m²(每次最大量不大于2mg/m²)静脉注射，每周1次于第8天、第15天、第22天、第29天；柔红霉素(DNR，D)30mg/m²，用5%葡萄糖液100ml稀释快速静脉滴注(30～40min)，于第8～10天，共3次；门冬酰胺酶(L～ASP)5000～10000U/m²静脉滴注或肌注(根据不同产品的生物活性和特性选用剂量和施药途径)，于第9天、第11天、第13天、第15天、第17天、第19天、第21天、第23天，共8次；泼尼松60mg/(m²·d)，第1～28天(第1～7天为泼尼松试验)，3次/d，第29天起每2天减半，1周内减停。

    对于高白细胞血症(白细胞≥100×10⁹/L)者，若有条件，做血浆置换1～2次，或泼尼松试验(第1～7天)后，白细胞仍＞100×10⁹/L者，DNR推迟到白细胞＜50×10⁹/L时开始连用3天。

    于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片，可能出现3种不同的结果：①M1：骨髓明显抑制，原淋 幼淋＜5%；②M2：骨髓呈不同程度抑制，原淋 幼淋5%～25%；③M3：骨髓抑制或不抑制，原淋 幼淋＞25%。M1者提示疗效和预后良好；M2者提示疗效较差，须加用2次L-Asp或1次DNR，M3：提示无效，属难治性白血病，必须及时更换更为强烈的化疗方案。

    B.巩固治疗：巩固治疗在诱导缓解治疗28天后达CR时，尽早在第29～36天开始。替尼泊苷(威猛)或依托泊苷(VPl6) 阿糖胞苷(Ara-C)：替尼泊苷(VM₂₆ ) 150mg/m²或VPl6 200mg/m²静滴，接阿糖胞苷(Ara-C)300mg/m²，静滴，第1天，第4天，第7天。

    C.髓外白血病预防性治疗：

    a.三联鞘注(IT)：于诱导治疗的第1天起仅用阿糖胞苷(Ara-C) Dex(剂量同上)，此后第8天，第15天，第22天用三联(剂量见表8)，诱导期间共4次，早期强化治疗结束用1次。

    b.HD-MTX CF(大剂量氨甲蝶呤-四氢叶酸钙)疗法：于巩固治疗休息1～2周后，视血象恢复情况，待中性粒细胞(ANC)＞1×10⁹/L，白细胞≥3×10⁹/L，肝、肾功能无异常时尽早开始，每10天1疗程，共3个疗程。

    大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)3.0/m²，1/5量(不超过，500mg/次)作为突击量在30min内快速静脉滴入，余量于6h内均匀滴入。突击量氨甲蝶呤(MTX)滴入后2h内，行三联IT 1次。开始滴注氨甲蝶呤(MTX)36h后用CF解救，剂量为30mg/m²，首剂静脉注射，以后每6小时1次，口服，共6～8次。有条件者检测血浆氨甲蝶呤(MTX)浓度(＜0.1μmol/L为无毒性浓度)，以调整CF应用的次数和剂量。

    大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)治疗前、后3天口服碳酸氢钠1.0g，3次/d，并在治疗当天给5%碳酸氢钠3～5ml/kg静滴，使尿pH≥7。用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)当天及后3天需水化治疗[2000～3000ml/(m²·d)]。

    在用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)同时，每天用硫嘌呤(6-MP) 50mg/m²，共7天。

    c.颅脑放疗：原则上适用于3岁以上患儿，凡诊断时白细胞计数≥50×10⁹/L，t(9；22)，t(4；11)，诊断时有CNSL，因种种原因不宜做HDMTX治疗者，于完全缓解(CR)后6个月时进行，总剂量18Gy，分15次于3周内完成，同时每周IT 1次。放疗用VDex及VADex每周交替，各2次，VCR 1.5mg/m²静注1次，Dex 8mg/(m²·d)×7天，口服。Ara-C 100mg/(m²·d)×5天，分2次，肌注。

    D.早期强化治疗：方案VDLDex：VCR、DNR均于第1天，第8天，剂量同前。L-Asp 5000～10000U/m²，第2天、第4天、第6天、第8天，共4次；Dex 8mg/(m²·d)，第1～14天。第3周减停。休息1～2周(待血象恢复，肝肾功能无异常)，接替尼泊苷(VM₂₆) 阿糖胞苷(Ara-C)3次(剂量与用法同前)。

    E.维持及加强治疗：

    a.维持治疗：VDex/硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)方案：硫嘌呤(6-MP) 75mg/(m²·d)，夜间睡前顿服，21天；氨甲蝶呤(MTX) 20～30mg/(m²·d)，肌注，每周1次，连用3周。接着VDex，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。

    在硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)用药3周末保持白细胞计数3×10⁹/L左右，ANC 1.0×10⁹/L，根据白细胞和ANC计数，调整硫嘌呤(6-MP)和氨甲蝶呤(MTX)剂量。

    b.小加强治疗：CVADex：自维持治疗起，每年第3、第9个月各用1疗程(CTX为600mg，其余剂量和用法同前)。

    c.大加强强化治疗：维持治疗期每年第6个月VDLDex(用法同早期强化)。每年第12个月用替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16) 阿糖胞苷(Ara-C)(同早期强化方案)。

    d.未做颅脑放疗者，维持治疗第2个月进行大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)治疗，每3个月1次或每6个月2次，共8次。然后，每3个月三联鞘注1次。做颅脑放疗者，不能再作大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)治疗，只能采用三联鞘注每12周1次，直至终止治疗。

    F.总疗程：自维持治疗算起，女孩3年，男孩3.5年。

    4.骨髓移植  骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)治疗白血病是通过植入多能干细胞，使白血病患儿因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓功能得到恢复，并通过移植引起的移植物抗白血病作用(graft versus leukemia，GVL)消灭化疗和放疗后微量残留白血病细胞(minimal residual leukemic cell，MRLC)。近年来由于BMT技术和方法不断改进，移植成功率亦随之提高，为白血病的治疗开辟了一条新的途径。由于联合化疗对ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT往往是最有效的治疗手段。参见骨髓移植。

预后：自然病程较短，若不治疗，一般多在6个月内死亡，平均病程约3个月。自从应用联合化疗以来，预后有了明显改善。缓解率可达95%以上，目前发达国家如德国BFM协作组，美国St.Jude儿童研究医院(SJCRH)的5年无病生存率已达到80%，国内5年无病生存率达74%以上。随着长期无病生存率的提高，长生存ALL患儿的远期生活质量越来越受到重视。通过对生长发育，心、肺、肝、肾等脏器功能以及运动功能、神经心理等方面的随访调查，认为未接受放疗的ALL患儿，可健康无病生存。目前儿童ALL被认为是一种可治愈的恶性肿瘤。

    1.治疗前的预后因素  小儿ALL的预后优于成人ALL。影响小儿ALL预后因素很多，因此主张根据不同的预后因素将小儿ALL分为标危和高危型两组(表9)。有些主张分为标危、中危、高危型。对于小儿ALL预后影响较大的因素主要包括：年龄、白细胞总数、染色体改变、免疫学及形态学分型，以及是否合并CNSL等。目前公认的影响预后最主要因素：

    (1)年龄：几乎所有文献均肯定年龄是重要的独立因素。2～10岁的小儿ALL预后好，CR率可达95%，5年无事件生存率(EFS)达70%以上。而年龄小于12个月的婴儿预后极差，这可能与婴儿多伴染色体t(4；11)易位和急性杂合性白血病有关。

    (2)外周血白细胞总数：大量研究表明，白细胞总数对CR率及EFS均有十分重要的影响。白细胞总数是影响小儿ALL预后最关键因素。一般认为白细胞≥50×10⁹/L定为高危因素。无论对ALL或AML，高白细胞高于100×10⁹/L，临床治疗中CR率低，存活期短，预后差。

    (3)细胞遗传学异常：随着染色体分带技术的发展，几乎所有的研究都肯定染色体异常对ALL的CR、存活期均有十分重要的意义。是判定高危因素的关键指标。PH¹( )ALL染色体异常中儿童占5%。他们存活期短，预后差。检查病人的BCR-ABL融合基因常比t(9；22)染色体易位更易发现。有染色体异常的t(9；22)及t(4；11)预后差。大多数t(4；11)ALL具有前B-ALL的免疫表型并可同时表达髓系抗原，提示此类ALL可能为更早期的干细胞来源。

    (4)免疫学分型：由于强化疗改变ALL亚型和预后以及细胞染色体技术研究的深入，免疫学分型与预后的关系的报告不尽相同。过去认为CD10 ALL预后较好，新的研究表明CD10 ALL的预后好坏主要取决是否伴有Ph¹( )或BCR-ABL融合基因。一般认为在儿童ALL中早期前B-ALL、C-ALL及前B-ALL亚型预后好。B-ALL少见仅占1%～2%。大多数具有L3的形态学特征和伯基特(Burkitt)淋巴瘤的细胞遗传学特征。过去认为预后差，由于强化疗应用出现戏剧性的改变，儿童B-ALL长期存活可达50%以上。T-ALL约占ALL的10%～15%，多发生在10岁以上年长儿，多伴高白细胞，纵隔肿物预后较差。对ALL伴髓系抗原表达(My )的预后意义有不同观点。一般认为儿童ALL伴髓系抗原表达(My )预后意义不大，但认为ALL有CD34表达的预后差。但需进一步研究证实。

    (5)其他：白血病浸润部位多数认为有肝、脾、淋巴结肿大，预后差，但这些因素常受细胞遗传学异常、免疫学分型、年龄、白细胞等因素的影响。一般认为初诊时合并中枢神经系统或睾丸受累及纵隔肿物是预后不良的指标。

    根据以上评分标准，积分≥3分者为高危ALL，积分不到3分者为标危ALL。

    在上述诸因素中，发病年龄和外周血白细胞总数是最重要的预后因素，有研究指出，这两项占预后因素比重的60%。如白细胞数大于100×10⁹/L,常合并中枢神经系统白血病；如白细胞数大于50×10⁹/L，年龄小于1岁或大于10岁，其4年无病生存率仅为64%。

    2.治疗相关的预后因素  近年来，通过多个中心的ALL疗效总结，发现治疗反应对预后的意义很大，即用泼尼松每天60mg/m² 1周，外周血幼稚细胞≥1×10⁹/L者为高危因素，此即为泼尼松诱导试验(prednisone induced test)。同时还发现，有髓外浸润[如中枢神经系统白血病及(或)睾丸白血病]的ALL亦为高危因素。但要确诊中枢神经系统白血病，需要在脑脊液中找到白血病细胞。

    另一种治疗反应是诱导缓解治疗后第19天复查骨髓，可能出现3种情况：①骨髓明显抑制，原淋 幼淋＜5%；②骨髓呈不同程度抑制，原淋 幼淋为5%～25%；③骨髓抑制或不抑制，原淋 幼淋＞25%。其中第1种情况预后较好，第3种情况预后较差。如这时周围血仍有幼稚细胞，则不论其骨髓中的原淋与幼淋多少，亦为预后不良的指征。

    (1)最重要的治疗相关的因素是诱导缓解治疗达CR时间。研究表明凡化疗后5天内，外周血中幼稚细胞减少一半或化疗后2周骨髓中原幼淋巴细胞下降至5%以下的预后好。北京儿童医院小儿ALL诱导缓解治疗中，采用强化疗后90%以上的患儿在2周时骨髓达CR，大大提高了生存期，使标危及高危型的5年EFS均达74%。

    (2)骨髓达CR后，对微小残留病(minimal residual disease，MRD)的治疗也很重要。在小儿ALL治疗需坚持长期的维持治疗及庇护所的预防治疗，疗程需2.5～3年。

    (3)原发和继发白血病耐药是化疗失败的重要原因。近十年来对多药耐药(MDR₁)的临床研究进展迅速，有望使MDR₁基因逆转，从而克服此治疗中的不利因素。

    影响小儿ALL的预后因素很多，各因素是相互关联相互影响的。而且人体是很复杂的机体，单因素或多因素回归分析等方法研究均有局限性。治疗前危险因素中年龄、白细胞数、细胞遗传学异常等对预后影响较大，但通过调整治疗方案，强烈化疗，个体化治疗或采用骨髓移植可明显减低ALL的危险因素。

    3.判断预后的指标  为根据多年来对影响ALL的认识，1998年中华医学会儿科分会血液学组在山东荣成订出的判断预后的指标为：

    (1)小于1岁的婴儿白血病。

    (2)诊断时已有中枢神经系统白血病或睾丸白血病(或其他明确的髓外白血病的临床表现)。

    (3)染色体核型为t(4；11)或t(9；22)异常。

    (4)少于45条染色体的低二倍体。

    (5)诊断时外周血白细胞＞50×10⁹/L(或病史中外周血白细胞有过≥50×10⁹/L)。

    (6)泼尼松诱导试验第8天，外周血幼稚细胞≥1×10⁹/L。

    (7)标危急淋(SR-ALL)诱导化疗6周不能获得完全缓解者。

    具备上述任何一项或多项者均为高危急淋的诊断依据。不具备上述任何一项或染色体有t(12；21)改变的B-ALL为标危急淋。

预防：

    1.避免接触有害因素  避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。

    2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。

    3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。